了解不同形式细胞死亡的免疫原性是合理的抗治疗发展的关键信汇网。
2026年1月5日，医学院附属胸科医院王佳谊研究员、德州大学西南医学中心唐道林教授、法国索邦大学GuidoKroemer、广州医科大学附属第三医院柳娇研究员等合作在Cell在线发表题为“Extracellular GPX4 impairs antitumor immunity via dendritic ZP3 receptors”的研究论文，该研究确定了抑制铁死亡免疫原性的调节轴。在铁死亡期间，而不是凋亡，铜死亡或坏死性凋亡期间，癌细胞释放谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)，该酶与树突状细胞（DCs）表面的透明带糖蛋白3 （ZP3）结合，激活3 ',5 ' -环腺苷单磷酸(cAMP)-蛋白激酶AMP活化（PRKA）信号级联，抑制糖酵解，损害DCs的成熟和激活，导致T细胞启动缺陷。
破坏GPX4和ZP3之间的相互作用可恢复DC代谢活性并增强抗肿瘤免疫。在临床前模型中，当与化疗、免疫化疗或放疗联合使用时，阻断该途径可改善免疫监视并增强细胞毒性T细胞反应。临床上，在多种实体肿瘤类型中信汇网，ZP3的高表达预示着不良预后，而DCs中循环GPX4水平和ZP3表达的升高与一线治疗的耐药相关。这些发现揭示了一种限制肿瘤免疫的免疫抑制危险信号。
另外，2026年1月2日，上海交通大学曹骎及张飞共同通讯在Cell在线发表题为“Structure of pancreatic hIAPP fibrils derived from patients with type 2 diabetes”的研究论文，该研究测定了从三例T2D供者手术切除的胰腺中提取的hIAPP原纤维的冷冻电镜（cryo-EM）结构。这些原纤维表现出均匀的形态，包括两个对称的原丝，包含hIAPP残基2-37，并采用Ω形状折叠。胰腺hIAPP原纤维的结构不同于体外形成的原纤维。在胰腺hIAPP原纤维中观察到额外的密度，表明配体结合可能在T2D的发病机制中发挥重要作用。总的来说，该研究揭示了病理性hIAPP原纤维的原子结构，有助于探索T2D的治疗和机制。
细胞死亡的免疫原性决定了死亡细胞激活免疫反应的能力，这对大多数抗癌疗法的疗效至关重要。根据死亡的模式和背景，以及释放或暴露的分子，死亡细胞可以保持免疫沉默或引发强大的免疫激活。与意外细胞死亡不同，受调节的细胞死亡包括几种机制不同的形式，具有独特的免疫和治疗后果。例如，caspase依赖性细胞凋亡通常被认为是非免疫原性的，因为质膜完整性得以保存，限制了损伤相关分子模式（DAMPs）的释放。尽管如此，在特定条件下，如奥沙利铂化疗诱导的凋亡信汇网，凋亡细胞释放DAMPs，如高迁移率组盒1 (HMGB1)，其通过Toll样受体4 （TLR4）激活树突状细胞（DCs），促进CD8+T细胞启动。
受调节的坏死，包括铁死亡、坏死性凋亡和其他溶解形式，通常与DAMPs的释放和炎症免疫激活有关。铁死亡最初是通过小分子筛选发现的大鼠肉瘤病毒原癌基因（RAS）依赖性细胞死亡，是铁依赖性脂质过氧化和谷胱甘肽过氧化物酶4 （GPX4）活性丧失的结果。
除了肿瘤抑制的潜力，铁死亡致损伤有助于无菌炎症和免疫调节。然而，铁死亡也可以通过多种机制发挥免疫抑制作用。经典的铁死亡激活剂诱导免疫细胞死亡，包括DCs、中性粒细胞和CD8+T细胞，从而破坏免疫反应。此外，铁死亡细胞释放免疫抑制介质，如前列腺素E2 (PGE2)，其抑制CD8+T细胞的活性，尽管这种作用并非铁死亡所独有。
该研究评估了不同死亡方式的免疫原性，包括细胞凋亡、铜死亡、铁死亡和坏死性凋亡。该研究发现由于GPX4的选择性释放，铁死亡表现出相对较弱的免疫原性。细胞外GPX4通过与DCs上的透明带糖蛋白3 （ZP3）结合，从而损害抗原呈递并抑制T细胞活化，从而起到免疫抑制作用。破坏GPX4-ZP3相互作用恢复DCs代谢并增强铁死亡诱导的抗肿瘤免疫。临床上，ZP3高表达预示预后不良，血清GPX4升高与治疗耐药相关。
参考消息：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01378-9
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